肠道菌群又有新“用途”:建立非酒精性脂肪肝发病预警模型

今日热点 2022-06-22 17:27 15

摘要:基于肠道微生物组的非酒精性脂肪肝发病进展预警模型主要基于14个肠道菌群相关指标,包括2个细菌相对丰度、3个功能、9个细菌相关代谢物特征,以及年龄、身体质量指数(...

基于肠道微生物组的非酒精性脂肪性肝病发展预警模型主要基于肠道菌群相关的14个指标,黑龙江裕红村滞留鸡蛋 5000多斤鸡蛋销售一空包括2个细菌相对丰度、3个功能、9个细菌相关代谢物特征,以及4个简单的临床指标如年龄和体重指数(身体质量指数)。

在过去的十年里,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已经成为一种日益严重的流行病。世界上约有1/4的成年人患有NAFLD。

最近,在《科学转化医学》期刊上发表的一项新研究中,上海交通大学附属第六人民医院贾伟平院士与香港大学和德国莱布尼茨汉斯诺尔研究所的研究团队一起,基于肠道微生物组开发了非酒精性脂肪性肝病发展的预警模型。

开发这种预警模型的意义是什么?这种预警模式的优缺点是什么?未来的临床应用前景如何?科技日报记者采访了上述研究成果的几位主要参与者。图片来源:视觉中国

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现有模型无法指导早期干预。

近年来,全球非酒精性脂肪性肝病发病率逐年上升。2018年一项全球统计显示,非酒精性脂肪性肝病患病率约为25%,其中亚洲患病率为27.37%。

贾伟平介绍,过去非酒精性脂肪性肝病常被认为是良性病变,但实际上,非酒精性脂肪性肝病如不干预,可能进展为非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化甚至肝癌;它还会增加其他慢性疾病的风险,如二型糖尿病、心血管疾病和慢性肾病。

在14.2年的随访队列中,研究人员发现,随着组织学改变的加重,非酒精性脂肪性肝病的总体死亡风险增加,即使是早期的简单脂肪改变(非脂肪细胞细胞质中的甘油三酯积聚)也会增加71%的死亡风险。更重要的是,非酒精性脂肪性肝病的早期单纯性脂肪变性是可逆的,如果进一步进展为肝炎甚至肝硬化则是不可逆的。

鉴于此,及时预警非酒精性脂肪性肝病的风险变得尤为重要。

目前已知的非酒精性脂肪性肝病预警模型有FLI、TyG等。“其中,最早的研究模型是FLI,多用于判断人是否患有非酒精性脂肪性肝病,被很多研究引用。然而,利用FLI模型对非酒精性脂肪性肝病进行预警的研究很少,而TyG模型缺乏外部验证,因此很难确定其预测功效的稳定性。当然,遗传因素也是疾病预测的工具之一。”上述研究成果的作者之一,上海市第六人民医院研究员李华亭介绍。

因此,临床上迫切需要更可靠、更准确的工具来预测非酒精性脂肪性肝病的风险,尤其是早期诊断的可靠生物标志物。

利用肠道菌群在预测上取得突破。

研究表明,肠道菌群可能参与了非酒精性脂肪性肝病的发生和发展。目前,国内外已经开展了很多利用古墓中发现的肠道菌群,通过村头定向行走治疗非酒精性脂肪性肝病的研究。

贾伟平的研究团队利用课题组在上海市泥城社区建立的2014年至2018年的随访队列,以三个社区为基础,选取2014年超声诊断为非酒精性脂肪性肝病的病例和2014年至2018年非酒精性脂肪性肝病的健康对照组,获得这些人群2014年的临床指标、肠道菌群宏基因组学和代谢组学的数据。

然后,通过数据分析,研究小组和来自德国莱布尼茨汉斯诺尔研究所的合作者发现,患者的肠道菌群与发病前(即超声诊断非酒精性脂肪性肝病前)的健康受试者不同。然后他们利用统计分析来识别具有预测能力的菌群及其代谢产物的特征。最后,他们在学习利用随机森林的方法建立了一个可以正确区分这两类人的模型

上述研究成果的作者之一倪月琼博士表示,该模型主要基于与肠道菌群相关的14项指标,包括细菌相对丰度2项、功能3项、细菌相关代谢产物特征9项,以及年龄、体质量指数(身体质量指数)等4项简单的临床指标。

一般来说,较低的受试者工作特征曲线面积(AUC)通常用于评估模型的有效性。面积越接近1,模型区分两组人的能力就越好。该模型的受试者操作特征曲线下面积为0.80,在四个外部验证队列中的诊断效率相对稳定,AUC达到0.72-0.78,其效率较之前的传统预警模型有显著提高。”倪琼说。

倪琼告诉记者,现有的脂肪变性预测模型主要是基于一些临床参数;这些模型都是基于横断面人群的,只能作为一种筛查方法,而不能预测非酒精性脂肪性肝病的长期发展,也就是在疾病早期不能早期发现。

相比之下,贾伟平合作小组开发的模型有很多优势。首先,该模型基于前瞻性队列,可以在超声诊断非酒精性脂肪性肝病之前提供早期预警。其次,该模型已在4个多民族外部验证集中得到验证,效率稳定,表明其具有良好的泛化能力和巨大的应用潜力。此外,该模型使用多组学数据,包括综合临床指标、肠道菌群宏基因组和相关代谢组学数据。利用这个庞大的数据集,结合机器学习,的方法,可以更全面、更准确地评估非酒精性脂肪性肝病的风险。“最后,基于肠道菌群的疾病预测也是这个模型与临床模型的本质区别。这项研究为探索肠道菌群的机制和人类疾病的发生发展提供了线索。”倪琼强调。

有助于了解发病机制,进行早期干预。

谈及新开发的非酒精性脂肪性肝病预警模型及相关标志物的价值,研究团队认为有三个关键点:可及性、准确性和病理生理意义。

李华亭解释说:“从可及性来说,以后不需要抽血了。完全无创,可操作性强,普及性强,大便取样或眼底照片即可。就精确度而言,机器

器学习让我们得以使用多维度数据进行更准确的建模。而且,相比传统模型的验证方式,外部验证更合理,挑战也更大。关于病理生理意义,模型的组分来自前瞻性队列的多维度数据,其中揭示的是疾病发生发展中的病理生理改变,这对理解疾病机制和进行针对性干预有很大意义。”
“总而言之,我们的研究是建立非酒精性脂肪肝病早期预警模型,但不只是建立模型。研究识别了肝脏脂肪变初期的微生物组特征,为探索基于微生物组的非酒精性脂肪肝病预防和干预措施提供了新方向。”李华婷表示。
贾伟平研究团队的成员同时表示,目前他们的模型还有待优化。“我们的模型主要是对非酒精性脂肪肝病中的脂肪变进行准确预测,欠缺对于纤维化、肝硬化或者其他更严重的临床事件的发生发展的预测。一方面是由于纤维化和肝硬化本身发病率低,4.6年随访时间从健康状态直接进展为肝纤维化和肝硬化的病例较少,另一方面鉴于对健康受试者进行活检不符合伦理规范,目前的模型难以进行相关预警。”贾伟平称。
贾伟平介绍,后续随着随访的进行,队列中可能会逐渐发展出现更多病例。“届时,我们将使用模型对新的疾病终点进行预测。与此同时,我们也会加强国内外合作,使用更大规模、不同种族、不同生活方式的前瞻性研究队列对我们的非酒精性脂肪肝病风险评估模型进行验证和进一步优化,这将增加模型的通用性。”
“此外,在推广至临床应用之前,除了模型本身的优化,更便捷的菌群和代谢物的检测、分析方法还有待开发。这项工作源自我们与德国莱布尼茨汉斯诺尔研究所科研团队及其他来自丹麦、芬兰、瑞典、法国的科研团队联合开展的欧盟“地平线2020”计划玛丽·斯沃德斯卡·居里行动(MSCA)合作,旨在联合各方优势开展肠道菌群在非酒精性脂肪性肝病发病及干预中的作用和机制研究,我们相信,基于肠道菌群的诊断和治疗将在未来10年进入临床实践并具有巨大潜力。”贾伟平说。
(原标题:预警非酒精性脂肪肝病,肠道菌群又有新“用途”)
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